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La sicurezza e l'efficacia di Ocrelizumab ( Ocrevus ) nella sclerosi multipla primaria progressiva sono state dimostrate nello studio di fase 3 ORATORIO.

Sono stati valutati gli effetti del mantenimento o del passaggio alla terapia con Ocrelizumab sulle misure di progressione della malattia e sulla sicurezza nella fase di estensione in aperto di ORATORIO.

ORATORIO era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di fase 3 condotto in 182 sedi di studio, inclusi centri accademici, ospedali e centri di specialità di comunità in 29 Paesi tra le Americhe, Australia, Europa, Israele, Nuova Zelanda e Russia.

I pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva di età compresa tra 18 e 55 anni che avevano un punteggio EDSS ( Expanded Disability Status Scale ) di 3.0–6.5 erano eleggibili per l'arruolamento.
Sono stati esclusi coloro che avevano avuto un precedente trattamento con terapie mirate alle cellule B o altri farmaci immunosoppressori.

I partecipanti idonei sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un'infusione endovenosa di 600 mg di Ocrelizumab ( due infusioni da 300 mg a 14 giorni di distanza ) oppure placebo ogni 24 settimane per almeno 120 settimane fino a quando si è verificato un numero prespecificato ( n=253 ) di eventi di disabilità.

Dopo la fase in doppio cieco, i pazienti sono entrati in un periodo controllato esteso di durata variabile, durante il quale loro e i ricercatori sono venuti a conoscenza dell'assegnazione del trattamento.
Dopo questo periodo, i pazienti potevano accedere a un'estensione in aperto opzionale, durante la quale hanno continuato con Ocrelizumab o sono passati dal placebo a Ocrelizumab.

Il tempo all'insorgenza della progressione della disabilità è stato confermato a 24 settimane con quattro misurazioni ( aumento del punteggio EDSS, aumento del 20% o superiore del tempo per completare il 9-Hole Peg Test 9HPT, aumento del 20% o superiore del tempo per eseguire il test di deambulazione di 25 piedi T25FW e progressione composita definita come il primo evento confermato di una qualsiasi di queste tre misure individuali ), così come il tempo necessario per avere bisogno di una sedia a rotelle ( EDSS maggiore o uguale a 7 ).
Sono state anche analizzate le misure convenzionali alla risonanza magnetica per immagini ( MRI ).

Le analisi di sicurezza e di efficacia hanno riguardato la popolazione intent-to-treat; tutte le analisi e le misurazioni sono state effettuate post hoc.

Da marzo 2011 a dicembre 2012, 488 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Ocrelizumab e 244 al gruppo placebo.
Il periodo di controllo esteso è iniziato a luglio 2015 e si è concluso ad aprile 2016, quando l'ultimo paziente è entrato nell'estensione in aperto.

Complessivamente, 544 dei 732 partecipanti ( 74% ) hanno completato il periodo in doppio cieco fino alla settimana 144; 527 su 544 ( 97% ) sono entrati nella fase di estensione in aperto, di cui 451 ( 86% ) sono attualmente nella fase di estensione in aperto.

Dopo almeno 6.5 anni di studio ( 48 settimane per anno di studio ) di follow-up, la percentuale di pazienti con progressione rilevata sulle misure di disabilità è stata inferiore in coloro che avevano iniziato precocemente ad assumere Ocrelizumab rispetto a quelli che avevano inizialmente ricevuto placebo per la maggior parte delle misure di progressione della disabilità confermata alla settimana 24: EDSS, 51.7% vs 64.8% ( differenza 13.1%; P=0.0018 ); 9HPT, 30.6% vs 43.1 % ( 12.5%; P=0.0035 ); T25FW, 63.2% vs 70.7 % ( 7.5%; P=0.058 ); progressione composita, 73.2% vs 83.3% ( 10.1%; P=0.0023 ); e tempo confermato per avere bisogno di una sedia a rotelle, 11.5% vs 18.9% ( 7.4%; P=0.0274 ).

Alla fine dello studio, la variazione percentuale rispetto al basale era inferiore in coloro che avevano iniziato precocemente il trattamento con Ocrelizumab rispetto a quelli che avevano inizialmente ricevuto placebo per il volume della lesione in T2 ( 0.45% vs 13.00%, P minore di 0.0001 ) e il volume della lesione ipointensa in T1 ( 36.68% vs 60.93%, P minore di 0.0001 ).

Durante l'intero periodo, nella popolazione di ORATORIO con esposizione a Ocrelizumab, il tasso di eventi avversi è stato pari a 238.09 per 100 anni-paziente e il tasso di eventi avversi gravi è stato pari a 12.63 per 100 anni-paziente; gli eventi avversi gravi più comuni sono state le infezioni ( 4.13 per 100 anni-paziente ).
Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto alla fase in doppio cieco di ORATORIO.

Rispetto ai pazienti che prima assumevano placebo, il trattamento precoce e continuo con Ocrelizumab ha fornito benefici sostenuti sulle misure di progressione della malattia durante i 6.5 anni di studio di follow-up.
Sebbene questo studio abbia mostrato il beneficio di un intervento precoce con Ocrelizumab nella malattia progressiva primaria, la progressione rimane un'importante esigenza insoddisfatta nella sclerosi multipla.
Ulteriori ricerche dovrebbero concentrarsi su come i potenziali benefici descritti in questo studio possano essere migliorati, in particolare su più lunghi periodi di tempo. ( Xagena2020 )

Wolinsky JS et al, Lancet Neurology 2020; 19: 998-1009

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